B형간염의 치료 약제

현재 미국에서 B형간염 치료제로 승인 받아 사용 중인 약제는 인터페론, 페그인터페론, 라미부딘(제픽스), 아데포비어(헵세라), 엔테카비어(바라크루드), 텔비부딘(세비보), 테노포비어(비리어드) 등 7개가 있습니다. 우리나라에서는 인터페론, 페그인터페론, 라미부빈(제픽스), 아데포비어(헵세라), 엔테카비어(바라크루드), 클레부딘(레보비르), 텔비부딘(세비보)이 있으며, 2008년부터 유럽과 미국에서는 치료제로 사용 중인 테노포비어(비리어드)는 2011년 우리나라에서도 사용할 수 있을 것 같습니다.

치료 약제

라미부딘(제픽스)

1998년부터 사용되어진 약제로 HBeAg(e항원) 양성 환자에서 e항원 혈청 전환율이 5년에 35~46.5%로 높은 치료반응을 보였습니다. 하지만 라미부딘 치료의 최대 단점은 내성 발생이며, 1년, 3년, 5년 투약한 경우 내성 발생은 24%, 49%, 70%로 높게 보고되고 있습니다. 최근 내성 바이러스 발생이 미미하고 바이러스 억제능이 강력한 항바이러스제가 출시되면서 라미부딘은 1차 치료제로 권장되지 않습니다.

아데포비어(헵세라)

아데포비어는 약제 내성 발생의 빈도가 비교적 낮지만 항바이러스 효과가 핵산유사체중에는 가장 약해서 처음 약물 치료를 시작하는 환자의 1차 치료제로는 권장되고 있지 않습니다. 아데포비어는 다른 약제로 1차 치료를 한 환자에서 내성이 발생하였을 경우 주로 내성 치료를 위한 2차 선택제로 사용되고 있습니다.

엔테카비어(바라크루드)

라미부딘(제픽스)과 비교한 연구결과 조직학적 호전, HBV DNA 음성화율, ALT 정상화율에서 라미부딘보다 좋은 결과를 보였습니다. 초치료 환자군에서 내성 발생은 4년에 약 1% 정도에 불과하지만 라미부딘 내성이 발생한 환자에서는 약 40%에 이릅니다. 동물 실험에서 사람 용량의 30배 내지 40배의 엔테카비어를 투여하였을 때 암의 발생이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 현재까지 임상연구에서 엔테카비어를 투여받은 환자와 라미부딘을 투여받은 환자 사이에 간암과 다른 신생물의 발생빈도는 차이가 없었으며, 향후 이에 대해 장기간의 연구 결과가 필요합니다.

대상 클레부딘(레보비르)

클레부딘은 국내에서 개발된 B형 간염 치료제로 강력한 B형간염바이러스 억제 효과를 나타낸다. 클레부딘은 투약 종료 후에도 장기간 바이러스 억제 효과가 지속되는 것으로 알려져 있으나 HBeAg(e항원)의 혈청 전환은 위약대조군에 비하여 높지 않았고 약제 내성을 나타내는 것이 제한점입니다. 또한 최근 1년 이상 장기 복용한 환자의 일부에서 근위 근력의 약화, 근육통, 압통, 근육경련 등이 생기는 근육병증을 포함한 근육 관련 증상이 발생할 수 있어 주의를 요합니다. 클레부딘은 국내에서만 시판 중입니다. 혈청 HBV DNA 2,000 IU/mL 이상 (혹은 10,000 copies/mL 이상)이며,

비대상 텔비부딘(세비보)

라미부딘(제픽스)과 비교해 B형간염바이러스 증식 억제가 강하고 내성 바이러스 발생 빈도가 낮으나, 1년 이상 사용 시 내성 바이러스 발생이 급격히 높아지며 라미부딘과 교차 내성이 있는 제한이 있습니다. 미국식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준 B(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)로 C(동물 실험에서 태아 위험도가 보고 된 약)인 라미부딘이나 엔테카비어보다 상대적으로 안전하나 임신 중 투여는 추천되지 않습니다. 혈청 HBV DNA가 양성이면 AST/ALT에 관계없이 치료를 시작하며 간이식을 고려한다.

페그인터페론

페그인터페론(peginterferon alfa-2a)은 과거 인터페론이 일주일에 3번 투여하는 것과 달리 일주일에 1회 피하 주사하여도 인터페론보다 나은 효과를 보입니다. 페그인터페론은 경구 항바이러스제(제픽스, 바라크루드 등)와 비교해 치료기간이 정해져 있고(48주), 치료에 반응이 있는 경우 치료 종류 후에도 그 반응이 유지되며, 내성 발현이 없다는 장점이 있습니다. HBeAg(e항원) 혈청 전환의 예측의 예측 인자로는 치료 전 ALT 수치가 중요하며, 높은 조직학적 활성도, 낮은 혈청 HBV DNA 등이 있습니다. 유전자형 A형이 가장 좋은 치료 반응을 보이는 것으로 알려져 있으며, 우리나라 B형간염의 대부분을 차지하는 유전자형 C에서는 상대적으로 낮은 치료 반응을 보입니다.

테노포비어(비리어드)

테노포비어는 2001년 에이즈 치료제로 승인받아 사용해오던 약제로, 2008년 4월에 유럽, 11월에 미국 식약청에서 B형간염 치료제로 승인을 받았습니다. 테노포비어는 nucleotide analogue로서 에이즈(AIDS)에도 효과를 나타내며, 아데포비어(헵세라)와 유사한 구조와 효과를 보이나 신장 독성이 적어 사용 용량이 10 mg을 사용하는 아데포비어보다 훨씬 많은 300 mg을 사용하여 라미부딘(제픽스) 내성 환자에서 강력한 B형간염 바이러스 DNA 억제를 보입니다. 또한 테노포비어는 미국식약청(FDA)의 약제 태아 위험도 분류 기준 B(동물연구에서 태아 위험도가 없는 약)에 속하는 항바이러스제입니다.

테노포비어는 48주 치료 후 아데포비어에 비해 B형간염 바이러스 DNA 음전율(＜400 copies/mL)이 e항원 양성 만성 B형간염(73% vs. 13%)과 e항원 음성 B형간염(93% vs. 63%)에서 모두 유의하게 높았으며, 내성바이러스의 출현은 없었습니다.

2009년 미국간학회에 발표된 테노포비어 3년 치료 결과는 B형간염 바이러스 DNA 음전율(＜400 copies/mL)이 HBeAg(e항원) 양성 만성 B형간염과 HBeAg(e항체) 음성 만성 B형간염에서 각각 78%, 88%였습니다.

라미부딘 혹은 아데포비어 내성 환자에서 테노포비어 연구에 의하면 라미부딘 내성은 테노포비어 항바이러스 효과에 영향을 미치지 않으나 아데포비어 내성은 테노포비어 항바이러스 효과의 저하를 초래한다고 보고하였습니다.

테노포비어 복용 후 HBV DNA ＜ 400 copies/mL 가능성은 라미부딘 내성군 100% 이나, 아데포비어 내성군 52%로 효과가 감소됩니다. 테노포비어 복용 12개월 후 아데포비어 내성군 33%, 라미부딘 내성군 90%에서 이 연구의 HBV DNA 검출 한계인 400 copies/mL 미만으로 측정되지 않았습니다.